博古睿讲座14 | Berggruen Seminars 14
2021年1月21日晚，北京大学博古睿研究中心第14期博古睿讲座在哔哩哔哩直播。
本次讲座邀请到了中国科学院动物研究所研究员，基因工程技术研究组组长王皓毅，对“人类可遗传基因编辑——概念和科学问题”进行讨论。讲座由北京大学分子医学研究所研究员，2019-2020博古睿学者汪阳明主持。有超过1.7万人次观看。
王皓毅在讲座中主要讨论了以下几个问题。第一，什么是基因和基因编辑。他首先介绍了基因、染色体、DNA和发育等基本生物概念；其次，他利用“剪刀”、“镊子”和“橡皮”的比喻分别介绍不同的基因编辑技术如何对基因进行操作。第二，基因编辑能做什么。例如：改造工业微生物，提高农业、畜牧业产量，延长植物果实保鲜期，改造动物细胞以服务于医药开发等。而对人类基因进行编辑是此次讨论的主题。在随后的第三部分，王皓毅介绍了体细胞（不可遗传的）基因编辑和配子及早期胚胎（可遗传）基因编辑，并随之讨论了人类可遗传基因编辑的科学问题。目前，科学界认为各国可遗传基因编辑技术的发展需要满足一定条件，这意味着严格的科学和技术监管，以及国际科学界充分的讨论和监督。
Heritable Human Genome Editing (HHGE)- Concepts and Scientific Issues
基因编辑技术的进步使得人类精确改造各种生物的底层信息和根本性状成为可能，在生物学研究、工业和农业应用，以及新型医疗方法的开发等方面都具有巨大的价值。其中具有最大伦理争议和潜在风险的是对于人类自身基因组进行可遗传的基因编辑。本次讲座将对基因编辑技术的概念进行讲解，针对可遗传人类基因编辑的技术和科学问题进行讨论，并解读目前科学界的相关共识。
Advances in genome editing techniques have made it possible for humans to precisely modify the genetic elements and natures of various organisms. Huge value can be brought by applying these techniques in biological research, industry and agriculture, and the development of new medical techniques. But HHGE is ethically controversial and poses potential risks. The concept of genome editing techniques, HHGE techniques, and some related topics are discussed in this lecture, as well as the consensus of the international science community about these techniques.
什么是基因和基因编辑技术？
基因编辑技术有哪些应用，特别是在人身上的应用？
为什么需要针对可遗传人类基因编辑做专门的监管？
《人类可遗传基因编辑》报告有哪些共识以及监管建议？
What are genes and genome editing techniques?
How are these techniques applied, especially in humans?
Why should heritable human genome editing (HHGE) be regulated?
What consensus does a new report suggest？
What regulatory suggestions are given on the application of HHGE techniques?
王皓毅，2009年于美国华盛顿大学获得分子细胞生物学博士学位，2009年至2014年在麻省理工学院Whitehead研究所Rudolf Jaenisch实验室进行博士后研究，从事多能性干细胞和小鼠中基因编辑技术的开发和应用，2014年5月加入中国科学院动物研究所，任研究员、基因工程技术研究组组长。在近年研究中取得多项成果，包括在人类多能性干细胞和CAR-T细胞中建立了高效的基因编辑方法；建立基因编辑以及胚胎电转构建小鼠模型方法；建立人类naïve 胚胎干细胞培养条件，并实现人类X染色体随机失活的模拟；建立原位基因表达调控技术CRISPR-on和Casilio系统等。已发表SCI学术论文五十余篇，总引用次数已过万次。实验室主要研究方向为：开发源头创新的基因治疗载体和基因编辑技术，应用和优化基因编辑技术开发新型CAR-T疗法进行临床前实验和临床研究，以及人多能性干细胞表观遗传稳定性研究。王皓毅作为中国科学院代表之一参加了人类可遗传基因编辑国际学术委员会，参与了委员会的讨论以及整体报告的写作。
Principal Investigator & Head of the Genetic Engineering Research Group
Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences
Wang Haoyi earned his Ph.D. in Molecular Cell Biology from the University of Washington in 2009 and conducted postdoctoral research at the laboratory of Rudolf Jaenisch for the Whitehead Institute at the Massachusetts Institute of Technology from 2009 to 2014 to develop and apply genome editing techniques in pluripotent stem cells and mice. In May 2014, he was recruited by the Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences as a Principal Investigator and head of the genetic engineering research group. He has made several achievements in recent years, such as developing efficient gene editing methods in human pluripotent stem cells and CAR-T cells, developing a method for gene editing and embryo electroporation to generate mouse models, creating culture conditions for human naïve embryonic stem cells that allow the modeling of the random inactivation of the human X chromosome, and developing CRISPR-on and Casilio systems for in situ regulation of gene expression. In addition, he has published over 50 SCI papers which together have been cited more than ten thousand times. His laboratory is tasked with developing innovative gene therapy vectors and gene editing techniques, applying and improving these techniques to develop new CAR-T Cell therapies for preclinical and clinical research, and studying the epigenetic stability of human pluripotent stem cells. He was a representative of the Chinese Academy of Sciences to the International Commission on the Clinical Use of Human Germline Genome.
北京大学分子医学研究所研究员
2019-2020 博古睿学者
汪阳明，北京大学分子医学研究所研究员，2019-2020博古睿研究员。研究有望治愈多种疾病（包括糖尿病和神经退行性疾病）的干细胞与非编码核糖核酸（人类基因组中的暗物质）。他系统地剖析了小核糖核酸在胚胎干细胞中的功能与作用机制，发明了一种小核糖核酸诱导型CRISPR基因编辑平台，用于在哺乳动物细胞中控制基因组编辑。他对基因组编辑、高通量测序和基因诊断、以及干细胞治疗等尖端生物技术的发展对人类社会产生的影响非常感兴趣。
Principal Investigator, Institute of Molecular Medicine, Peking University
2019-2020 Berggruen Fellow
WANG Yangming is a Principal Investigator at the Institute of Molecular Medicine at Peking University, 2019-2020 Berggruen Fellow. He studies the function of noncoding RNAs—the dark matter of our genome—and stem cells that hold the potential to cure a variety of diseases such as diabetes and neurodegenerative diseases. He has published more than 30 articles and written several book chapters in RNA biology and stem cell biology. He is interested in the impact of cutting-edge biotechnology development such as genome editing, DNA sequencing, genetic diagnosis, and stem cell therapy on human society. He holds a Ph.D. from the University of Illinois at Urbana-Champaign.
18:30 – 18:35 开场简介｜Opening Remarks
18:35 – 19:20 主旨演讲｜Keynote
19:20 – 20:00 观众问答｜Q & A
直播平台 | Streaming Platform
北京大学博古睿研究中心 | 思想改变世界
聚焦东西方对话，对影响人类变革的深刻变化开展跨文化、跨学科研究。重点关注前沿技术和社会治理等相关主题，特别是人工智能、基因编辑对人类社会发展的影响，以及全球治理和全球化等议题。
Berggruen Research Center, Peking University | Ideas for a changing world
The Berggruen Research Center is a hub for East-West research and dialogue dedicated to the cross-cultural and interdisciplinary study of the transformations affecting humanity. Intellectual themes focus on frontier technologies and society—specifically in artificial intelligence, the microbiome and gene editing as well as issues involving global governance and globalization.
2021年1月21日晚，北京大学博古睿研究中心第14期博古睿讲座在哔哩哔哩直播。本次讲座邀请到了中国科学院动物研究所研究员、基因工程技术研究组组长王皓毅，对“人类可遗传基因编辑——概念和科学问题”进行讨论。讲座由北京大学分子医学研究所研究员、2019-2020博古睿学者汪阳明主持。人气峰值高达1.7万人次。
此次讲座中主要讨论了以下几个问题：什么是基因和基因编辑、基因编辑能做什么、编辑人类的基因分为可遗传的和不可遗传的，以及人类可遗传基因编辑的科学问题。
什么是基因和基因编辑
讲座开始，王皓毅首先对基因和基因编辑的概念进行了解释。
人由细胞构成，人体不同的组织器官中有多种多样的细胞，根据功能可以简单地分为两大类，分别为体细胞和配子。体细胞可以执行身体的各种功能，形成各种组织器官，但它是不可遗传的，也就是说，体细胞不会构成后代的一部分。另一种配子细胞包括男性的精子和女性的卵子，它是可遗传的，只有配子细胞能将细胞核中的遗传物质传递给下一代。这些遗传物质便是染色体，它们可以在细胞裂解开，并用碱性染料染色后在显微镜下被观察到。
如果将染色体比作毛线团，那么将毛线团拆解为毛线，并进一步拆解为纤维的过程，便可以类比染色体被逐步拆解为DNA分子；也就是说，染色体本质是由非常长的DNA双螺旋分子缠绕而成的。如果将DNA双螺旋结构展开，便会发现它其实是以脱氧核糖为骨架的两条并行分子链。脱氧核糖骨架内侧有四种碱基，科学家分别以字母GTAC将其命名。四种碱基以G-C，T-A两两配对。以特定方向读分子便会得到一个碱基的序列，由其互补的特性从而得知另一碱基序列。而我们的主角——基因，则是DNA双链大分子上的一段信息。如果这一段特定的双链分子的序列，也就是四个碱基的排列顺序具有特定生物学功能，能够编码一个蛋白或一个功能的分子，我们就认为它是一个基因。
这些DNA碱基序列在经过复杂的信息传递后会转变为RNA序列，最终变成绝大多数生命过程中起最主要作用的生物机器——蛋白质，它决定着我们细胞和物种的性状。这一套底层的生化逻辑适用于自然界所有的生物，包括人类，鱼类，昆虫，细菌等等。如果将一个人所有染色体上所有具备的信息比作一本独一无二的书，全书只由4个字母ATGC写成，46条染色体是46个由不同语义段落组成章节，那么人类基因组就是一本由30亿个字母组成的“生命的天书”。人类生命起源之时，卵子和精子各携带23条染色体，精卵结合后受精卵便拥有了46条染色体，细胞分裂后形成一个有结构的囊胚，植入母亲的子宫后发育为胎儿，随后出生、成长、成为成年人。在这一过程中，细胞的每一次分裂都会将46条染色体近乎完美地复制一次。
而基因编辑则是一把针对DNA双链的“剪刀”，一个对基因进行精确剪辑的“镊子”，或者消除一段基因的“橡皮”。基因编辑也可以在基因组定点整合新的基因，添加新的信息。目前CRISPR-Cas9技术因为其高效率和易用性成为了主流的基因编辑技术，发展这项技术的两位女科学家因此获得了去年的诺贝尔化学奖。它的原理便是将人类设计的蛋白和RNA复合体递送进入细胞核中并结合到染色体特定位置上，执行精确的DNA序列修改。
基因编辑能做什么
基因编辑能做什么？
王皓毅介绍说，由于地球生命几乎相同的底层逻辑，基因编辑技术在理论上可以改变所有生命的底层的信息，因此，它的应用空间非常巨大。例如：改造工业微生物以让它有更好的发酵能力，更好的产生生物能源的能力；应用于作物、畜牧业以更高效地产生粮食和食物；改造动物细胞以更好地服务于医药开发。举几个具体的例子：如果对公牛角发育的基因进行破坏，生产不长角的公牛，可以减少因公牛打架造成的伤害和运营成本。通过对猪的基因进行精确微调，使其生长速度大大提高，成为优良的育种策略。经过对与细胞壁有关的酶的改造，可以获得保鲜期更长的、色泽更好的番茄。
而最受关注的人类基因的编辑主要分为两种，即不可遗传的（体细胞）和可遗传的（配子及早期胚胎）的编辑。
体细胞的基因编辑不可遗传，可以用于疾病治疗，但并不会影响后代。在做这类基因编辑治疗时有两种策略，一种为在体的基因编辑，即将基因编辑的蛋白以病毒或非病毒的载体注射到人肌肉，血液，或者眼底等体内组织，以达到对某特定疾病所影响的组织的救治；另一种体外的基因编辑则是将对于治疗疾病有关的细胞从人体取出，在体外进行培养和基因编辑改造，再输回人体，例如血液系统中的干细胞，或者免疫细胞。由于体细胞的基因治疗已经有数十年的历史，已经有非常丰富的监管和研究经验，而基因编辑是基因治疗的一个技术类别，所以在伦理学和科学共识上并没有太大争议。
而对人类配子或早期胚胎的可遗传基因变异则是人类历史上一个非常大的变化。这是人类第一次有技术能力作为一个物种主动地影响自然的进化，因此，不仅存在科学技术挑战，也有巨大的伦理和社会学问题。一旦对人早期胚胎进行基因编辑，将会影响这一个胎儿的全身每一个细胞和它未来产生的精子或卵子，也就是胎儿的所有后代。
《人类可遗传基因编辑》报告和人类可遗传基因编辑监管
2018年的基因编辑婴儿事件给了全世界科学界和社会很大的冲击，王皓毅和国际科学家们因此成立了讨论人类可遗传基因编辑应用和监管的国际委员会，其初衷是要建立一个针对临床研究的框架，从而负责任地应用人类可遗传基因编辑，主要考虑技术、科学、医学和监管的问题。国际委员会成立的目的并非支持人类可遗传基因编辑，而是在“此类事件已经发生，并且在某些地方仍有可能进行”的情况下设立清晰的规范。
国际委员会在一年半时间内完成了《人类可遗传基因编辑》（Heritable Human Genome Editing）报告。报告的的核心内容是：第一、任何可遗传基因编辑在当前都不能进行临床应用，除非可以进行精确修改而不影响其他基因，而当前的技术无法达到，所以进一步的研究是必须的；第二、任何一个国家如果决定考虑应用，需要有国家和国际层面的机制确保上述要求已经满足；第三、如果技术上已经有了长足进步，国际已经具有完备的机制，早期的应用一定需要限制在非常有限的、特定的、最高收益且最低风险的应用疾病上，并且需要有足够多的人类胚胎临床实验数据以证明编辑足够精确高效，也就是不产生靶点之外的突变和胚胎的嵌合现象。靶点之外的突变也叫脱靶，这是一种额外的风险。嵌合则是基因编辑只成功修改了一部分细胞，另一部分细胞没有经过改造。
即使临床前的数据已经达到了这个标准，仍然需要非常严格的临床评价方案，在临床诊断和操作过程中分步评估进展。以及，必须要制定严格的相关文件规则，包括知情同意书、长期的跟踪研究计划。此外，最初的应用也必须要局限在特定场景中。报告对所有场景做了如下分类：第一、该夫妇所有的孩子都会患的严重的单基因遗传病，即会导致重大的伤患及较早的死亡；第二、该夫妇的部分孩子会患的非常严重的单基因遗传病；第三、不严重的单基因遗传病；第四、多基因遗传病；第五、和疾病无关的应用，即挑战非常多伦理思考的，对正常基因的改变使其具有与正常人不一样的特性。而对可遗传人类基因编辑的应用需要局限在以下情况中：首先，涉及严重的单基因遗传病；其次，技术可以明确如何将该基因进行编辑以治疗此病；第三，在这一过程中不应有正常的胚胎被错误地编辑；第四，这对夫妇没有办法获得一个具有他们基因的、不患病的孩子。
最后，王皓毅提出，人类可遗传基因编辑需要严格的科学和技术监管，需要国际科学届充分的讨论和监督。不论是前期的技术开发，中间的决策，还是临床评估都需要组成国际学术团体提供建议，和对数据可靠性、质量、进展进行评价。诚然，技术是一把双刃剑，但讨论技术时不能泛泛而谈，一定要在特定的应用场景，对特定的技术路线具体分析。比如针对每个特定疾病的技术难度、风险、收益评估都是不同的，不能盲目相信“包治百病”的技术宣传，要在信息“唾手可得”的互联网时代中自我学习，做出独立的判断。
写稿 | 实习生、美国芝加哥大学 蔡心仪
编辑 | 实习生、中国人民大学 蓝天蒙
